Jungle Cruise gira ao redor do malandro e brincalhão Frank Wolff (Dwayne Johnson), capitão do barco La Guilla. Ele é contratado pela Dra. Lily Houghton (Emily Blunt) e seu irmão McGregor (Jack Whitehall) para levá-los em uma missão pelas densas florestas amazônicas com a intenção de encontrar uma misteriosa árvore com poderes de cura que poderá mudar para sempre o futuro da medicina. No caminho, eles viverão inúmeros perigos, enfrentando animais selvagens e até mesmo forças sobrenaturais.
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